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        近日，第二屆博鰲國際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)在海南博鰲亞洲論壇國際會(huì)議中心拉開帷幕。海南省政府和國家藥監(jiān)局主要領(lǐng)導(dǎo)及相關(guān)部門專家，以及來自歐美日等國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)、國內(nèi)外知名高等院校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)的專家學(xué)者共聚一堂，共享監(jiān)管科學(xué)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)實(shí)踐成果。

        圣方醫(yī)藥研發(fā)首席科學(xué)官陳杰博士受邀參會(huì)，并發(fā)表主題演講《RWS助力罕見病藥物研發(fā)：挑戰(zhàn)和機(jī)遇》。

        罕見病由于發(fā)病率低、病程復(fù)雜、診療困難，在全球范圍內(nèi)都是影響人類健康的重要問題。全球各地對(duì)罕見病的定義不盡相同，界定標(biāo)準(zhǔn)也缺乏國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。美國把影響人群<20萬人的疾病稱為罕見病;歐盟把患病率<1/2000的疾病稱為罕見病;日本把影響人群<5萬人的疾病稱為罕見病。中國對(duì)罕見病的定義視不同的年齡組而不同，如成人發(fā)病率在1/500,000之內(nèi)的疾病稱為罕見病。

        罕見病患者群體小、往往沒有有效的治療手段，開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)一般比較困難，研發(fā)投入的回報(bào)率較低;80%的罕見病具有遺傳性，大約一半的罕見病患者是兒童，需要額外考慮;罕見病的流行病學(xué)和疾病自然史等數(shù)據(jù)有限，醫(yī)療信息不充分，缺乏公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)方法和研究終點(diǎn);罕見病存在多種亞型，不同亞型患者的癥狀、體征、患病率及進(jìn)展模式等各不相同，患者呈現(xiàn)較高的異質(zhì)性。以上原因共同加劇了罕見病創(chuàng)新藥的研發(fā)困境。

        對(duì)于罕見病，傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以實(shí)施，真實(shí)世界研究作為臨床研究的一種方法，其產(chǎn)生的證據(jù)接近臨床實(shí)踐、可以彌補(bǔ)RCT的不足，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領(lǐng)域已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注的新焦點(diǎn)。

        為進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范真實(shí)世界證據(jù)用于支持罕見病藥物研發(fā)和審評(píng)的有關(guān)工作，2019年5月，中國國家藥監(jiān)局(NMPA)發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》指出，罕見病藥物臨床試驗(yàn)除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對(duì)照的選擇，因?yàn)楹币姴⊥ǔ]有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)及相應(yīng)真實(shí)世界證據(jù)就可以作為外部對(duì)照。

        外部對(duì)照主要用于非隨機(jī)單臂試驗(yàn)，可以是歷史對(duì)照、也可以是平行外部對(duì)照。歷史對(duì)照以早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照;平行外部對(duì)照則是將與單臂試驗(yàn)同期開展的真實(shí)世界數(shù)據(jù)(如疾病登記數(shù)據(jù))作為對(duì)照。采用外部對(duì)照需注意考慮目標(biāo)人群的異質(zhì)性和可比性對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的影響。

        陳杰博士認(rèn)為，如果能夠用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來展示疾病的自然特征，將之與實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行對(duì)比，減少了時(shí)間及成本上的投入。

        罕見疾病藥物臨床研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與分析以及結(jié)果的解讀應(yīng)遵循ICH E9 及E9(R1)，充分考慮估計(jì)目標(biāo)及伴發(fā)事件的影響。鑒于罕見病特點(diǎn)，陳杰博士介紹了罕見病藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵要點(diǎn)：

        在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，罕見病缺乏公認(rèn)評(píng)價(jià)方法，因此主要療效終點(diǎn)，需考慮更廣泛的疾病分期或表型終點(diǎn)的有效性、靈敏度、可靠性、可判讀性。

        在利用真實(shí)世界證據(jù)時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估研究方法的科學(xué)性、數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相關(guān)性以及研究結(jié)果的可靠性，重點(diǎn)針對(duì)研究中潛在的選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚進(jìn)行分析，并分別闡述在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析過程中對(duì)偏倚的相關(guān)控制措施。

        對(duì)于研究結(jié)果，應(yīng)探討其局限性，并進(jìn)行充分的敏感性分析，以檢驗(yàn)研究結(jié)論的穩(wěn)健性。

        陳杰博士與多位專家學(xué)者就真實(shí)世界研究進(jìn)行了更加深度的探討，現(xiàn)場氛圍熱烈。真實(shí)世界研究的核心與前提是高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，針對(duì)觀眾提出的真實(shí)世界數(shù)據(jù)問題，陳杰博士分享了一個(gè)腫瘤試驗(yàn)，指出了真實(shí)世界數(shù)據(jù)容易發(fā)生混雜和偏移的問題，目前有很多根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)衍生出來的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，都能更好地評(píng)價(jià)偏移是否存在及其大小和方向等。

《電鰻快報(bào)》