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        2021年6月17日，總部位于美國舊金山、專注于實體腫瘤領域細胞療法的Lyell Immunopharma成功在納斯達克上市。通過此次IPO，Lyell將募集資金4.25億美元，截至17日收盤，公司市值已超過41億美元。

        Lyell創始人兼首席執行官Richard D. Klausner是細胞和分子生物學、免疫學以及人類遺傳學等多個領域內的權威專家，曾擔任美國國家癌癥研究所(NCI)主任多年，并先后參與創辦了細胞免疫療法龍頭公司Juno Therapeutics、腫瘤早篩獨角獸公司Grail。

        2021年3月在紅杉全球醫療健康產業峰會上，Richard D. Klausner作為嘉賓與紅杉資本全球執行合伙人沈南鵬曾有一場對話，期間談及細胞療法、實體腫瘤、人類預期壽命、mRNA等多個話題，碰撞出了無數精彩的見解和思考，本文摘選了紅杉資本全球執行合伙人沈南鵬及Lyell Immunopharma創始人兼首席執行官Richard D.Klausner對話中分享的最新精彩內容。

        ? “中國毫無疑問會成為全球生物技術的領先者，紅杉希望能夠作為一架橋梁，連接學者和研究人員以及現實的應用。”

        ? “對于實體腫瘤現在要有過繼性的細胞療法，這是未來的一個發展趨勢，是我們最好的一個機會，不僅僅是要它變成慢病，還要讓它能夠治愈。作為一個腫瘤學家，我依然是非常樂觀的。”

        ? “如果我們攻克了所有的癌癥，我們的壽命預期其實也只能增加3~4年……從歷史上看，能夠在范式方面起到最大的改變不是說對這些疾病真正實現了應對和攻克，而是在背后的一個衰老的生理問題能夠解決掉。”

        ? “將癌癥變成慢病甚至治愈，我們對此仍然樂觀，紅杉希望能夠作為一架橋梁，連接學者和研究人員以及現實的應用。”

        以上是紅杉資本全球執行合伙人沈南鵬及Lyell Immunopharma創始人兼首席執行官Richard D.Klausner在對話時發表的觀點。

        在精彩的高峰對話中，兩人就現在最新的腫瘤治療技術，以及生物技術未來的發展方向等做了很多的探討。

        未來，醫學將會用什么樣的新方式幫助我們治愈疾病?人類到2100年平均壽命能達到多少歲?科學技術能否讓我們永葆青春?兩位大咖的高峰對話將會為我們打開腫瘤治療和延長壽命的新思路。

        以下是兩位的對話全文：

        將癌癥變成慢病，甚至治愈

        作為腫瘤學家，我對此仍然保持樂觀

        沈南鵬：非常榮幸能夠把您介紹給我們在場的觀眾，現場有許多醫療產業的CEO，有許多研究學者，也有許多業界的大咖。

        但好像很難介紹Richard，并且坦白來說我是很仰慕您的。您既是知名研究機構的領導人，還成立了兩家非常了不起的公司，Juno Therapeutics和GRAIL，同時您又是一名投資人，關鍵還看起來這么年輕(笑)。所以我真的是搞不明白，您怎么做到的面面俱到?作為一個研究者，您和我們分享一下經驗吧。

        另外，對于整個癌癥的治療，您有多年的研究經驗，也曾領導過美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)。我們知道想要在短期內實現對癌癥的徹底治愈可能還很難，但我們是否有希望把癌癥變成一種可以治療的慢性病?您覺得我們離這一天還有多遠，或者說還需要經歷哪些挑戰?

        Richard：其實癌癥研究有很多的進展，而且已經有一部分癌癥在一點一點地變成慢性疾病。

        在90年代初我領導美國國家癌癥研究所的時候，我們正處于一個關鍵的轉折點。我們興奮地認為我們已經真正理解了分子層面的作用機理，我們已經可以想象精準醫療將如何應用在癌癥的治療上面，并且我們確實這么做了。當我們回看過去25年的分子靶向治療時，它既令人激動、令人滿意，但同時也是令人失望的。

        我們曾經以為，只要我們掌握了腫瘤的突變因素(driver mutations)并開發出針對性藥物，這些藥物使腫瘤細胞產生癌基因依賴(Oncogene addiction)并凋亡，我們就可以在癌癥治療上取得更好的進展。當然，我們也的確取得了一些成績，比如現在關于肺癌患者的無癥狀生存期(PFS or OS總生存期)更長了，但還僅僅是少數患者。此外，我們還沒有完全做好準備面對一種情況，即如果癌癥治療出現耐藥性(molecular resistance)，我們應該怎么辦?

        面對這種情況，我們采取的做法和20多年前治療HIV時采取的做法是一樣的，也就是多種藥物的組合療法。25年前，這種類型的首支抗癌藥格列衛獲得審批上市，但這么久過去了，我們在這個方向上只取得了微小的進展，而癌癥突變產生的治療壓力，以及癌癥本身的進化能力，使得分子靶向治療變得比我們想象當中的更困難。

        我仍然記得1994年我們去國會演講，跟大家說我們正處于一個新的時代，但是我們當時沒有預見的，是免疫療法的發展。當時在研究所里，大量的同事都在關注免疫治療，包括Steven A. Rosenberg博士(注：Steven Rosenberg2019年被授予江戶川NICHE獎，以表彰他在開發有效過繼性細胞治療藥物和基因修飾T細胞領域的先驅性工作)，但當時免疫療法領域還是一潭死水，在各類癌癥會議上幾乎也沒有時間留給免疫療法。但是過去10年，我們在癌癥診治上取得最令人鼓舞和影響最大的進展就是免疫療法(Immunotherapy)。當然，在這方面我們還處在很早期的階段，在檢查點療法(以PD1 為代表的Checkpoint Therapy)上走得更遠一點。

        我個人的興趣主要在研究基于細胞的免疫治療的發展潛力，我堅信它在治療血液系統的惡性腫瘤(hematologic malignancy)上發揮的影響是顯著的。雖然我們還處在研究的早期階段，但它已經顯示出來了優越的治療此類惡性腫瘤的能力，比如可以治療30%甚至超過40%的白血病或者淋巴瘤(Lymphoma)。對于我來說，真正的挑戰在于如何打破過繼性細胞療法的使用邊界，例如如何治療實體腫瘤。我認為免疫療法給了我們最好的機會，不僅僅是使得癌癥變為慢病，而是去真正治愈。作為一名腫瘤學家，我仍然對此保持樂觀。

        細胞療法治療實體腫瘤指日可待

        沈南鵬：關于最后一點，也就是關于細胞療法以及如何治療實體腫瘤，您能不能再展開一下?我們都知道目前細胞療法在血液腫瘤領域已經取得了許多進展，您覺得隨著技術的演進，我們什么時候可以用細胞療法治療實體腫瘤?

        Richard：我覺得我們會有進展的方法，而且我們也看到未來的路徑，那就是去理解為什么過繼性T細胞療法不能像治療血液腫瘤一樣去治療實體腫瘤。我們現在已經開始了解免疫細胞在實體腫瘤和血液腫瘤當中有什么樣根本性的區別。我不認為腫瘤細胞可以一直躲避T細胞的打擊，我們可以從更深層次的分子層面去研究和認識這些這其中的原因，從而去調整T細胞，使T細胞在治療實體腫瘤時不用再遭受所謂T細胞耗竭(T-cell exhaustion)的“命運”。

        這不是一個模糊的術語，而是意義非常明確的、轉錄因子驅動下的分化路徑。這是非常了不起的發現——一個T細胞也可以從一個分化路徑去治療血液腫瘤，但是當用來治療實體腫瘤的時候，它卻走向了另一個分化路徑。現在我們開始學如何阻止T細胞走向另一個分化路徑。未來幾年內我們可能將會看到這些臨床試驗落地，我們在控制細胞在體內的功能層面正在展示多種不同的能力，我們現在正在進入到一個細胞療法的新領域，這一領域從T細胞開始，而且我們還會看到一些15年前我們完全認為不可能的領域，比如說再生醫學等等，而現在這些事情正在發生。

        搞清楚為什么失敗，

        這可能更重要

        沈南鵬：聽上去您是非常樂觀的。您的意思是不是說，T細胞療法更像是一個物理層面的難題，而非生物學層面的問題?

        Richard：實際上，多年來我們對免疫細胞的看法一直是比較天真的，包括我本人在內。我們僅僅是把免疫細胞放到病人體內，閉上眼睛，祈禱其能夠發揮作用。

        但直到最近，我們才開始去問一個問題，不是說希望它們能夠奏效，而是它們不奏效的時候，原因是什么?這可以讓我們在分子生物層面尋求更細致的答案。

        我覺得分子的靶向療法對于癌癥實際上也是同樣的道理，我們需要去想一下這種精準的轉化療法、醫藥背后的機理，為什么這種干預有效?為什么沒效?沒效的時候是什么原因?后者我覺得是更重要的，從錯誤中學。

        比如有時候臨床試驗失敗了，某一個藥沒有效果，那我們需要去回顧，然后看為什么沒有效果，這樣才會去開啟精準醫療的大門。

        RNA技術目前需要解決的問題

        沈南鵬：講到癌癥和其他的一些療法，還有另外一個模式，比如mRNA在疫苗領域也得到了應用。我們知道mRNA技術是一個大熱的話題，包括馬斯克也在講。您怎么看mRNA的技術?這一塊有多大的突破可能?

        Richard：我覺得這是一個很有意思的領域，大概在40年以前我就在研究RNA，這是一個我非常關注和熱愛的事業。

        盡管看上去我們像是有一個RNA的革命，但實際上這是一個在大分子遞送機制的革命。我們怎么樣才能得到這些絕妙的RNA疫苗呢?首先我們要確保RNA是不會被降解的，也不會激起我們免疫系統對RNA和化學改性(chemical modification)的反應。我認為真正的突破在于脂質納米顆粒(lipid nanoparticles)可以包裹RNA，然后遞送到人體細胞中，然后發揮作用。

        雖然大家都在討論RNA，但對我來講，真正的技術突破——不管是Moderna還是BioNtech公司，都是找到創新的遞送介質，能夠讓我們把一些功能性大分子(functional macromolecules)輸送到特定的位置。今天這場對話的主題是和范式、科學有關的，我覺得長久以來，我們一直在期待的范式的改變，是如何成功地控制大分子遞送到活體細胞。大分子遞送上存在的問題說明我們能夠在實驗室做的效果和體內真實世界能夠實現的效果是有巨大差異的。

        行業內是否還會有一些新的企業迎頭趕上?

        沈南鵬：大分子遞送的確是我們面對的一大挑戰，也是BioNtech和Moderna這種企業努力工作的方向。目前這一領域還仍然只是在早期探索階段，您是否認為很多初創企業還有機會去追趕，能夠提出一些新的思路來改良大分子遞送的機制?

        Richard：我覺得會形成一種新的、有選擇性的遞送組合，能夠更有控制性、更安全精準。不過這還需要大量的工作。

        我認為從遞送機制的演進來說，這個領域還大有可為，這將是一個巨大的行業。關鍵在于，你選擇遞送的內容是什么。它不僅僅只是對編碼后的mRNA的遞送，當然這很棒，但我們還可以想象能夠在體內成功遞送編輯分子(editing molecules)，不管是DNA還是RNA。我相信體外的基因編輯技術可以在持續演進中變得非常強大，但我認為如何解決大分子的遞送依舊是我們面臨的最大挑戰之一。

        我們還是看到有一些進步，在這個過程中，隨著研發的推進，還會有新企業的出現。

        精神疾病治療的新方法

        手機在其中起大作用

        沈南鵬：我們中國有一句諺語叫“英雄所見略同”。剛剛我們聽Robert Nelsen講他對于神經科學方面的一些熱愛，我知道你也成立了 Mindstrong Health公司，你在研究或者說在探索治療精神疾病的一些新的方法上有一段時間了。

        我想問一下您在這個領域是什么樣的一個思路，通過Mindstrong Health，您希望看到有哪些重大的突破能夠給我們提供一些新的解決方法?

        Richard：Mindstrong Health就像 Robert之前提到的一樣，不是說要去深刻地探究神經科學——當然神經科學方面的研究還需要繼續的推進——而是我們當時覺得有這樣的一種可能，即手機是一個非常好的幫助我們應對精神問題的一個工具，線上診療對精神健康可以產生巨大的潛在價值。

        Mindstrong Health的目標是使用手機作為一個中介，不僅僅是提供健康服務，同時能夠利用它非常豐富的、在使用手機過程中的一些數據和一些評估的指標。

        我們知道有精神問題、心理問題的這些朋友可能會更多的使用手機，會比如查一些這方面的問題，和與人互動或者與醫生互動相比，他們更喜歡與手機來互動。實際上，我們可以在手機上收集非常詳實的數據，可以了解這個個體或者跨個體之間的數據。

        在心理健康方面，最重要的一點就是能夠及早發現，能夠及早去干預，在他走下坡路之前，我們就能夠進入、干預。

        我們知道早期干預可能是在整個心理健康環節里頭最重要的一塊，減少入院率，同時也減少對于大腦的傷害，特別是多次發作對大腦的影響。

        所以Mindstrong Health是希望能夠對這些嚴重的心理疾病，把手機做成一個評估和一個遞送服務的這種工具。

        沈南鵬：這種移動技術已經成為了我們攻克很多難題過程中的一環，它可以被利用起來監護病人的行為模式。

        Richard：對的，沒錯，我覺得手機的美妙之處在于它是一個被動式的，連續性的使用，有時候已經成為了你的一個新生態。

        有心理疾病的人是不會在看心理醫生的時候自殺的，如果他們要這么做，也往往是他自己一個人的時候，所以我覺得，如果我們利用手機加強對這個群體的持續性關注、監測和治療，將產生革命性的效果。

        沈南鵬：當你有了這些數據之后，會去開發一些算法或者說人工智能的功能，然后不斷改進給患者提供的服務，對嗎?

        Richard：沒錯。我覺得這個工程是非常復雜的，它需要機器學和AI的輔助，有兩個層級，第一個層級就是去做新發現。第二，讓手機的使用和交互能夠更加的高效。

        如果我們所有的信號都是隨機的，比如說你用手機去找心理導師或者說心理醫生，你也需要知道哪一些是信號，哪些是噪音，我覺得這個需要AI和機器學來幫你。

        中國企業在世界的競爭力如何?

        沈南鵬：在中國我們有很多類似的一些應用，中國手機的普及率和使用度更高，而且對于中國的健康衛生部門來說，心理疾病也是它們希望能夠解決的一個難題。

        講到中國的話，我知道您對中國生物技術公司有很多關注和投資。您在美國投資的一些企業也想來到中國，把一些技術和產品拿到中國落地。

        您覺得中國這些領先的生物技術公司的競爭力在全球范圍內有多強?

        Richard：我覺得在過去的5年有一個實質性的改變，就是中國的企業現在越來越有競爭力了。

        如果看基礎設施方面的一些需求，我覺得中國的進步速度更快，特別是在臨床體系上，我覺得肯定會變得更加系統化、數據的分享與獲取會更容易，這部分是我認為目前略落后于美國，但進步也會很快的地方。

        但是在過去的5年里頭，我們可以看到，不管是人員質量還是創新性上，中國的生物科技行業的成長令人印象深刻。

        另外有一點發現，我覺得對中國、包括紅杉來講都會比較有意思，那就是生物科技行業需要從科技行業來吸取經驗。我們正在看到在生物技術方面最好的一流企業這些都是平臺公司，但不是我們所謂慣常的平臺公司，比如 合同外包加工或者說是技術工具的公司，而是像Moderna這樣的一些公司，具有拓展性的、可以生產APP甚至是生物科技領域里供普通消費者使用的“殺手級應用程序”(killer apps)。

        我認為我們將會看到一批比我們想象中更雄心勃勃的、善于擴張的生物科技公司，他們將不再僅僅是憑借著一款好的產品從而快速“賣身”給大型制藥企業，而是更會和科技企業一樣崛起。

        除此之外一個趨勢就是科技和生物技術的一個融合，這也是很重要的。

        最后一點，我們已經可以在生物科技公司中看到一些先例，但是遠不如在科技公司中看到的多，那就是技術的發明人同時也是公司的創始人。

        我個人很喜歡這一點。傳統上，像我這些的VC投資人會去高校和科研院所中找到一些新技術，然后把一些好的技術變成好的企業，但是這些技術的發明人并沒有跟著我們走。

        實際上，我覺得最有效的、最有價值的不是這些技術的知識產權，而是技術背后的智識。我認為我們將看到越來越多的技術發明者也變為好公司的創始人。

        終極探秘：

        未來人類能夠活到多少歲?

        沈南鵬：您在這方面就是非常好的典范。在今天第一場對話的時候，我跟李飛飛教授聊到了一個非常有意思的趨勢，就是生物科技和信息技術的融合，就像您講到的跨界。

        Richard：您提到了我創立的一家企業GRAIL，我們也成功推出了一個泛癌癥早期診斷篩查服務，如果沒有把一些測序技術以及臨床和生物方面的技術跟深度機器學結合的話，是沒辦法實現的。

        更有意思的是，這讓監管機構面臨了新的問題。我們用深度學的方式代替了傳統的方法，相當于開發了一種全新的語言。如果沒有這種生物和信息技術的融合是不可能做到的。這也是Grail當時遇到的一個挑戰，因為不同文化的融合總是不太容易的。

        沈南鵬：我還記得跟Grail第一次開會的時候，你們說是瞄準了谷歌這樣的公司去打造自己企業的，而不是一個藥企。我覺得這是能夠改變游戲規則的規劃，也是一個非常深刻的見解。

        還有一個問題。記得兩年前我們曾經討論到了醫療健康怎么改變人類的生活，也講到了預期壽命有很多的因素起作用，比如有經濟的作用，有營養的因素。

        從數據來看，1900年的時候人類的平均壽命只有32歲，2000年是65歲，2020年是71歲。您覺得未來在2100年我們的預期壽命會有多高?

        Richard：我覺得最大的范式改變還沒有真正發生，或者說我們還在等待它的出現，而且我覺得它在科學上是可能的，可以讓我們去重新思考現在面對的所有疾病。

        其實如果我們攻克了所有的癌癥，我們的預期壽命可能也只能增加3~4年。能夠在范式方面起到最大的改變，不是說攻克了這些疾病，而是我們能夠解決真正的問題所在——衰老。

        如果我們只關注衰老過程中的疾病環節的話，我們或許可以減少死亡率，延長一些壽命，大家活到110年，120歲，當然也很不錯。

        但是到2100年，我的預測是，我們需要去理解，而且是深刻地理解時間和衰老。我們一直接受的理念是衰老就是一個年齡漸進而發生的自然過程，但這其實是不對的。衰老的確是內嵌在生命基因里的，不同的物種有不同的壽命。我覺得最深刻的一個范式改變就是接下來的100年里頭，如果你的細胞有一些屬性，能夠一直保持20、30歲的活性的話，我們減少的癌癥會有多少?減少的疾病會有多少?壽命延長會有多少?

        所以如果不是談2030年、2040年，而是要談2100年這樣的一個時間段時，那可能決定性的因素是我們能否最終理解生物學本身的終極奧義，然后我們去發現永葆青春的奧妙是什么。

        生物科技公司的進化，中國VS海外

        紅杉：希望成為一架橋梁

        Richard：我知道您在中國投資了很多生命科學與醫療健康相關的企業，同時您也具備豐富的國際視野。您能對比一下生物科技在中國和海外發展的情況嗎?

        沈南鵬：我覺得中國還是在一個追趕的階段之下，就像您講到的，我們有一群非常有才干的 CEO，有一些有海外教育和工作經歷，他們很多都回到了中國，因為這里的市場已經準備好接受這些創新技術了。我們相信他們首先要去開發國內市場，但是漸漸他們可能會變成世界級的公司，能夠生產全球性的好產品。

        我們還需要依靠中國的大學、科研院所進行科技成果轉化。在這點上，美歐很多國家和地區都是值得學和效仿的對象。你提到了很好的一點，有些時候我們需要一些企業家，同時他們也是最卓越的研究人員，想找到二者的結合是并不容易的，但是我們希望能夠在中國發現更多這樣的人才。 我相信，中國毫無疑問將會成為未來全世界生物技術以及醫學方面的領先者。 所以我希望紅杉能夠成為這樣的一架橋梁，一方面連接學者和研究人員，另一方面連接現實應用。

《電鰻快報》