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        CAR-T細(xì)胞療法的治療機(jī)制與發(fā)展現(xiàn)狀及前景

        CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-Cell)，中文全稱叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞，是細(xì)胞免疫療法中最熱門的分支療法之一。

        簡(jiǎn)單地說，CAR-T療法是通過基因改造技術(shù)，在T細(xì)胞(人體內(nèi)一種重要的免疫細(xì)胞)上加入一個(gè)嵌合抗原受體(CAR)，并將CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中大量生長(zhǎng)，然后再注入到患者體內(nèi)，從而讓免疫T細(xì)胞不僅能夠特異性地識(shí)別癌癥細(xì)胞，同時(shí)可以激活T細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞。如下圖所示，具體CAR-T細(xì)胞治療過程的機(jī)制可以參考財(cái)華社編輯的示意圖，輔助讀者們更好理解CAR-T細(xì)胞療法。

        相較于手術(shù)治療、放射性治療、藥物治療等傳統(tǒng)療法，CAR-T療法是細(xì)胞免疫療法中的新領(lǐng)域。目前，CAR-T療法主要用于治療血液瘤。以CAR-T療法為代表的細(xì)胞及基因治療相對(duì)于當(dāng)下的藥物治療具有更精準(zhǔn)，更強(qiáng)效，更低毒，更廣譜等優(yōu)勢(shì)，有望成為現(xiàn)有藥物治療手段的重要補(bǔ)充和協(xié)同，擁有廣闊的市場(chǎng)空間。

        據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，隨著全球癌癥患病率持續(xù)上升、適應(yīng)癥向?qū)嶓w瘤擴(kuò)展、安全性改善、制造技術(shù)及效率改善、產(chǎn)品認(rèn)可度提升及政策利好等因素驅(qū)動(dòng)，預(yù)計(jì)全球CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)將從2019年7億美元增至2024年66億美元，2019年至2024年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為55%。截至2030年，全球CAR-T市場(chǎng)預(yù)計(jì)達(dá)至218億美元，2024年至2030年的復(fù)合增長(zhǎng)率為22.1%。

        在未來百億美元增量市場(chǎng)中，中國(guó)與美國(guó)的CAR-T企業(yè)或?qū)⒊蔀樽詈蟮内A家。據(jù)了解，現(xiàn)階段全球CAR-T療法臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目中，主要分布在中國(guó)和美國(guó)，歐洲、日本和南半球的臨床試驗(yàn)數(shù)量要少得多。從公司CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)專利來看，瑞士的諾華、法國(guó)的Cellectis、美國(guó)的藍(lán)鳥生物和優(yōu)瑞科生物、中國(guó)的北大未名、普羅達(dá)生物科技、優(yōu)卡迪、科濟(jì)生物、馬力喏生物，專利數(shù)都位居前列。

        值得注意的是，我國(guó)現(xiàn)階段CAR-T療法的企業(yè)多數(shù)都有上市藥企參股，例如，馬力喏生物背后有銀河生物(000806-SZ)、優(yōu)卡迪背后的海南海藥(000566-SZ)、科濟(jì)生物背后的佐力藥業(yè)(300181-SZ)。

        隨著全球各個(gè)國(guó)家都在積極探索醫(yī)保覆蓋CAR-T治療費(fèi)用的可行性方案及加速推進(jìn)CAR-T研發(fā)進(jìn)程等利好政策。例如，我國(guó)目前CAR-T療法的監(jiān)管和審批規(guī)則比較靈活，企業(yè)可在正式開展臨床試驗(yàn)前，就可以與醫(yī)院合作，醫(yī)院可以啟動(dòng)未注冊(cè)的早期臨床研究，有利于企業(yè)在早期判斷研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，避免啟動(dòng)前景不佳或成本過高的臨床試驗(yàn)。

        在此背景之下，港交所IPO新規(guī)允許尚未盈利的生物科技公司赴港上市，加速推動(dòng)國(guó)內(nèi)不少未盈利的生物科技企業(yè)赴港上市，籌資加速研發(fā)管線的臨床進(jìn)度的同時(shí)，都希望以先人一步的優(yōu)勢(shì)，搶占龐大的未滿足的醫(yī)療市場(chǎng)。其中，就不乏聚焦CAR-T療法領(lǐng)域的企業(yè)，如近期剛遞表的科濟(jì)藥業(yè)。

        科濟(jì)藥業(yè)赴港上市，兩年賬面虧損13.28億元

        2021年2月26日，據(jù)港交所披露易平臺(tái)顯示，在中國(guó)及美國(guó)營(yíng)運(yùn)的臨床階段的生物制藥公司-科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司(下稱“科濟(jì)藥業(yè)”)遞交了上市申請(qǐng)書。

        科濟(jì)藥業(yè)成立于2014年，前身便是科濟(jì)生物(上市前重組并表后，科濟(jì)生物為科濟(jì)藥業(yè)的附屬公司)，主要專注于治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的創(chuàng)新細(xì)胞療法。

        2014年成立至今，科濟(jì)藥業(yè)共進(jìn)行了六輪融資，分別是A系列、B系列、Pre-C系列、C-1系列、C-2系列及C+系列，分別籌集資金163萬美元、3,000萬美元、6,000萬美元、7,000萬美元、1.16億元及1,000萬美元。六輪融資累計(jì)籌得2.876億美元(折合人民幣18.62億元，以2021年3月2日匯率換算)。

        六輪融資中，主要投資者由包括鴻創(chuàng)醫(yī)學(xué)、高瓴資本、佐力藥業(yè)的佐力創(chuàng)新、天士力(600535-SH)、光量財(cái)略投資等知名基金、資管機(jī)構(gòu)及上市公司組成。

        據(jù)科濟(jì)藥業(yè)招股書顯示，IPO前的股權(quán)架構(gòu)中，大股東是益杰生物，持股為43.74%，益杰生物的大股東為李宗海(科濟(jì)藥業(yè)執(zhí)行董事、董事會(huì)主席、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官)，李宗海持有益杰生物69%股權(quán)，郭炳森(科濟(jì)藥業(yè)非執(zhí)行董事)持有益杰生物10.2%股權(quán)，王華茂(科濟(jì)藥業(yè)執(zhí)行董事兼首席運(yùn)營(yíng)官)、郭華清(科濟(jì)藥業(yè)非執(zhí)行董事)均持益杰生物10%股權(quán)，陳海鷗持有0.8%股權(quán)。

        此外，鴻創(chuàng)醫(yī)學(xué)持有科濟(jì)藥業(yè)8.81%股權(quán)，佐力創(chuàng)新持有6.27%，NewSpectrum持有5.40%的股份，儀德控股持有1.96%的股份，泉州鼎沃持有1.23%的股份，其他包括高瓴資本、天士力等在內(nèi)的一眾投資者合計(jì)持有32.59%的股份。

        六輪融資籌得資金，科濟(jì)藥業(yè)均用于內(nèi)部開發(fā)突破性技術(shù)以及擁有全球權(quán)利的潛在革命性產(chǎn)品，以解決CAR-T細(xì)胞療法的重大挑戰(zhàn)，比如提高治療實(shí)體瘤的療效，提高安全性和降低治療成本。

        據(jù)科濟(jì)藥業(yè)招股書顯示，科濟(jì)藥業(yè)自稱為“CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者”，并表示自己是世界上第一個(gè)成功識(shí)別、驗(yàn)證和報(bào)告Claudin18.2(或CLDN18.2)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(或GPC3)，作為CAR-T療法的合理腫瘤相關(guān)抗原的公司，這些抗原分別用于胃癌╱胰腺癌和肝細(xì)胞癌(或HCC)。

        在科濟(jì)藥業(yè)成長(zhǎng)為“CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者”的背后，卻是因并未有產(chǎn)品商業(yè)化，研發(fā)管線臨床前開支巨大及金融性公允值變動(dòng)，導(dǎo)致公司目前賬上虧損巨大。

        據(jù)科濟(jì)藥業(yè)招股書顯示，截至2019年及2020年底，科濟(jì)藥業(yè)經(jīng)營(yíng)虧損分別為人民幣2.27億元及人民幣3.27億元，兩年經(jīng)營(yíng)虧損合計(jì)為人民幣5.54億元。此外，疊加金融性公允值變動(dòng)帶來的虧損，科濟(jì)藥業(yè)賬面上虧損更大。截至2019年及2020年底，權(quán)益擁有人應(yīng)占年內(nèi)虧損分別為人民幣2.65億元及10.64億元，兩年合計(jì)賬上虧損約人民幣13.3億元。

        加速核心產(chǎn)品商業(yè)化的背后：如何平抑市場(chǎng)定價(jià)高的問題

        據(jù)《IFR》引述市場(chǎng)消息人士指出，科濟(jì)藥業(yè)計(jì)劃在港上市，集資約3億美元(約23.3億港元)。據(jù)科濟(jì)藥業(yè)招股書顯示，此次赴港上市籌集資將用于旗下核心候選產(chǎn)品臨床進(jìn)程及商業(yè)化步伐。例如，科濟(jì)藥業(yè)將部分籌集的資金，用于進(jìn)一步開發(fā)的核心候選產(chǎn)品BCMACAR-T(CT053)，將用于撥付CT053在亞太地區(qū)的臨床及監(jiān)管成本。另外，正在中國(guó)對(duì)已接受過至少三次前線治療的MM患者進(jìn)行關(guān)鍵的II期研究，并計(jì)劃于2022年上半年向國(guó)家藥監(jiān)局提交NDA。

        根據(jù)招股書顯示，目前科濟(jì)藥業(yè)正在開發(fā)11款用于治療實(shí)體瘤及血液惡性腫瘤的候選產(chǎn)品，其中6款正處于臨床階段，10款均為CAR-T細(xì)胞療法。

        在11款候選產(chǎn)品中，BCMACAR-T(CT053)的科濟(jì)藥業(yè)的王牌。BCMACAR-T(CT053)是一種針對(duì)BCMA的潛在同類最佳自體CAR-T候選產(chǎn)品，開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤(或R/RMM)。CT053已于2019年獲得美國(guó)FDA的RMAT和“孤兒藥”資格認(rèn)定，并分別于2019年和2020年獲得EMA的PRIME和“孤兒藥產(chǎn)品”資格認(rèn)定，2020年獲得國(guó)家藥監(jiān)局的突破性治療藥物品種。目前，科濟(jì)藥業(yè)已在中國(guó)完成CT053治療R/RMM的I期研究，并正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵II期研究。與此同時(shí)，正在北美完成CT053治療R/RMM的Ib期臨床試驗(yàn)并就啟動(dòng)關(guān)鍵的II期臨床研究與美國(guó)FDA溝通。科濟(jì)藥業(yè)計(jì)劃就CT053用于治療既往至少接受三線療法治療的MM患者在2022年上半年向國(guó)家藥監(jiān)局提交新藥申請(qǐng)(NDA)，并在2023年上半年向美國(guó)FDA提交BLA。此外，亦正籌備隨機(jī)全球III期試驗(yàn)，以評(píng)估CT053作為R/RMM的早線治療。

        雖然科濟(jì)藥業(yè)在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域擁有多款臨床前產(chǎn)品，商業(yè)前景廣闊，但不得面對(duì)一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題，價(jià)格。由于前期研發(fā)成本高，導(dǎo)致目前CAR-T治療費(fèi)用高企。隨著未來產(chǎn)品步入商業(yè)化，高昂的價(jià)格是否會(huì)抑制其大規(guī)模商業(yè)化，仍然存在諸多不確定因素及挑戰(zhàn)。

        目前，我國(guó)并無CAR-T細(xì)胞療法的產(chǎn)品獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。在美國(guó)，已有四種CAR-T產(chǎn)品獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，分別是百時(shí)美施貴寶公司的Breyanzi、Kite/Gilead公司的Tecartus和Yescarta，以及諾華公司的Kymriah，四款產(chǎn)品的靶點(diǎn)均為CD19。

        除此之外，四款產(chǎn)品的相同點(diǎn)就是在考慮到醫(yī)學(xué)、臨床、患者和社會(huì)價(jià)值后，批發(fā)價(jià)格非常昂貴，Breyanzi價(jià)格為41.03萬美元、Tecartus和Yescarta價(jià)格均為37.3萬美元，Kymriah價(jià)格在37.3萬美元-47.5萬美元之間。

        總體而言，在不考慮社保及商業(yè)保險(xiǎn)的情況下，采用CAR-T細(xì)胞療法每名患者每次治療直接費(fèi)用就約40萬美元左右，一般家庭可承受不起這樣的價(jià)格。因此，在CAR-T細(xì)胞療法并未有效降低制造成本的前提條件下，科濟(jì)藥業(yè)的產(chǎn)品定價(jià)又是如何呢?如果與市面上四款產(chǎn)品一樣的定價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，科濟(jì)藥業(yè)直接與國(guó)際大企業(yè)直接硬干，產(chǎn)品核心競(jìng)爭(zhēng)力又如何呢?這些都是科濟(jì)藥企未來商業(yè)化之路主要面臨的挑戰(zhàn)之一。

《電鰻快報(bào)》