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        在IPO前夕，益方生物實(shí)控人江岳恒、代星及副總經(jīng)理張靈曾低價(jià)入股益方生物并在2個(gè)月后高價(jià)轉(zhuǎn)手套現(xiàn)。令人疑惑的是，益方生物作為一家尚無產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，卻將自己研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品對(duì)外授權(quán)給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手貝達(dá)藥業(yè)(300558.SZ)，并因此卷入貝達(dá)藥業(yè)股東的專利與商業(yè)秘密糾紛，也有可能因此導(dǎo)致IPO折戟。

        益方生物的這筆“買賣”至今僅拿到了5530萬元，若其并未將BPI-D0316產(chǎn)品對(duì)外授權(quán)于貝達(dá)藥業(yè)，或許也不會(huì)卷入這些專利與商業(yè)秘密糾紛中。時(shí)代商學(xué)院認(rèn)為，這無疑是一場(chǎng)“虧本買賣”，益方生物與貝達(dá)藥業(yè)的合作是否存在貓膩?

        12月22日，時(shí)代商學(xué)院向益方生物發(fā)函詢問，23日收到益方生物回復(fù)，其堅(jiān)持表示與貝達(dá)藥業(yè)的合作是一種高效、互利、共贏的產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化安排。

        實(shí)控人低價(jià)入股，2月后10倍高價(jià)轉(zhuǎn)手

        公開資料顯示，益方生物是一家聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新型藥物研發(fā)企業(yè)，前身為益方有限，2013年，由雅本化學(xué)(300261.SZ)實(shí)際控制人汪新芽100%控股的新余科盈投資管理有限公司(原名“蘇州大盈投資咨詢有限公司”)和江致勤共同出資設(shè)立。

        2015年至2016年期間，汪新芽對(duì)外轉(zhuǎn)讓部分股權(quán)，變動(dòng)完成后，王耀林和代星合計(jì)間接持有益方生物63%股權(quán)并取得控制權(quán)，汪新芽及其他雅本化學(xué)人員合計(jì)間接持股37%。

        目前，王耀林通過香港益方、YAOLINWANGLLC控制益方生物24.76%股份，江岳恒通過YUEHENGJIANGLLC控制益方生物5.8316%股份，代星通過XINGDAILLC控制益方生物4.45%股份。王耀林、江岳恒、代星合計(jì)控制益方生物35.03%股份，為益方生物的實(shí)際控制人。

        值得注意的是，江岳恒2012年至2018年曾任雅本化學(xué)副總經(jīng)理，2014年至2016年期間，益方生物向雅本化學(xué)采購研發(fā)服務(wù)，江岳恒是雅本化學(xué)研發(fā)服務(wù)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。2017年，江岳恒以0.0001美元/股的價(jià)格低價(jià)入股益方生物，間接取得益方生物8.46%的股權(quán)，交易交款為331.97美元。

        證監(jiān)會(huì)在問詢函中也對(duì)江岳恒作為雅本化學(xué)員工低價(jià)入股益方生物并實(shí)施控制的合理性進(jìn)行質(zhì)疑。益方生物表示，江岳恒低價(jià)入股系受王耀林、代星邀請(qǐng)加入，與江岳恒個(gè)人意愿匹配，其承諾未來會(huì)加入發(fā)行人核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)并認(rèn)購開曼益方的股份，因此具備合理性。

        時(shí)代商學(xué)院認(rèn)為，江岳恒作為雅本化學(xué)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人向益方生物提供研發(fā)服務(wù)，本質(zhì)上是一種醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)(CRO)，而醫(yī)藥CRO企業(yè)研發(fā)人員低價(jià)入股客戶企業(yè)并非行業(yè)慣例。

        此外，2020年7月，香港益方(益方生物控股股東)以2.29元/1元注冊(cè)資本的價(jià)格，向12個(gè)受讓方轉(zhuǎn)讓益方有限(益方生物前身)合計(jì)67.7%股權(quán)。其中，香港益方向江岳恒(YUEHENGJIANGLLC)轉(zhuǎn)讓8.24%股權(quán)，向代星(XINGDAILLC)轉(zhuǎn)讓6.37%股權(quán)，向張靈(LINGZHANGLLC)轉(zhuǎn)讓0.95%股權(quán)。

        2020年9月，江岳恒、代星、張靈三人將部分股份轉(zhuǎn)讓給另外四家機(jī)構(gòu)，其中江岳恒轉(zhuǎn)讓0.46%，代星轉(zhuǎn)讓0.36%，張靈轉(zhuǎn)讓0.09%。時(shí)隔僅兩個(gè)月，三人的轉(zhuǎn)讓價(jià)格迅速上漲至3.52美元/1元注冊(cè)資本，約合人民幣22.4元/1元注冊(cè)資本，是二個(gè)月前受讓價(jià)格的10倍以上。資料顯示，張靈是益方生物的副總經(jīng)理和首席醫(yī)學(xué)官，與益方生物實(shí)控人江岳恒、代星三人低價(jià)入股再快速高價(jià)轉(zhuǎn)手套現(xiàn)。

        一年虧損超10億，對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品合理性存疑

        招股書顯示，益方生物無一產(chǎn)品上市，2018—2021年上半年，益方生物僅在2019年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入5530萬元，凈利潤(rùn)分別為-1.03億元、-9498.59萬元、-10.53億元、-1.67億元。

        益方生物目前有3個(gè)核心在研產(chǎn)品和1個(gè)已對(duì)外授權(quán)的在研產(chǎn)品。

        其中，核心產(chǎn)品包括用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑“D-0120”、用于治療乳腺癌的口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)“D-0502”、用于治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等其他多種癌癥的KRASG12C抑制劑D-1553。

        益方生物對(duì)外授權(quán)的產(chǎn)品是主要用于治療非小細(xì)胞肺癌的第三代EGFR抑制劑“BPI-D0316”(甲磺酸貝福替尼)，從研發(fā)進(jìn)程來看，BPI-D0316是益方生物在研產(chǎn)品中進(jìn)展最快的產(chǎn)品，目前已完成了二線治療的II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)，招股書預(yù)計(jì)BPI-D0316將于2022年獲得上市批準(zhǔn)。

        值得注意的是，益方生物這款商業(yè)化進(jìn)展最快的BPI-D0316產(chǎn)品卻選擇在II期臨床與貝達(dá)藥業(yè)合作研發(fā)。2018年12月28日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告，表示與益方生物就D-0316(即BPI-D0316)項(xiàng)目進(jìn)行合作，貝達(dá)藥業(yè)將向益方生物支付首付款以及后續(xù)研發(fā)里程碑款項(xiàng)合計(jì)2.3億元，以及產(chǎn)品上市后的銷售里程碑款項(xiàng)及約定比率的銷售提成費(fèi)。

        所謂“合作研發(fā)”似乎更像是一種“買賣”。貝達(dá)藥業(yè)將作為BPI-D0316新藥上市申請(qǐng)人，擁有在合作區(qū)域內(nèi)銷售、生產(chǎn)BPI-D0316原料藥及產(chǎn)品的獨(dú)家排他權(quán)利，貝達(dá)藥業(yè)有權(quán)選擇一個(gè)或多個(gè)第三方生產(chǎn)商來實(shí)施其生產(chǎn)產(chǎn)品(包括原料藥)的權(quán)利。而益方生物不具備該藥品批件署名權(quán)，也不能作為該藥品上市申請(qǐng)人。也就是說，BPI-D0316從II期臨床開始，產(chǎn)品研究、開發(fā)、商業(yè)化、制造、使用、市場(chǎng)推廣以及銷售均由貝達(dá)藥業(yè)負(fù)責(zé)，益方生物可獲得里程碑款項(xiàng)和銷售提成費(fèi)，這樣幾乎等于賣掉了該產(chǎn)品線。

        益方生物在招股書申報(bào)稿中，仍將BPI-D0316列為核心產(chǎn)品，但證監(jiān)會(huì)三輪問詢反復(fù)質(zhì)疑其將BPI-D0316產(chǎn)品對(duì)外授權(quán)后仍披露為核心產(chǎn)品管線的理由是否充分，益方生物才在上會(huì)稿中將該產(chǎn)品移出核心產(chǎn)品管線。

        對(duì)于為何選擇與貝達(dá)藥業(yè)合作研發(fā)的問題，益方生物表示，通過產(chǎn)品權(quán)益轉(zhuǎn)讓或授權(quán)等模式可于產(chǎn)品研發(fā)階段即產(chǎn)生收益和現(xiàn)金流，同時(shí)降低公司研發(fā)和經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)。這是一種高效、互利、共贏的產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化安排。

        但通常而言，醫(yī)藥企業(yè)尋求與研發(fā)服務(wù)外包商合作，合作模式是由益方生物承擔(dān)費(fèi)用，研發(fā)成果權(quán)利歸益方生物所有，而益方生物與貝達(dá)藥業(yè)的合作模式卻大相徑庭，這并不符合醫(yī)藥CRO行業(yè)慣例。

        貝達(dá)藥業(yè)在一定程度上也是益方生物的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。貝達(dá)藥業(yè)招股書顯示，其第四代EGFR-TKI抑制劑(BPI-361175)和EGFR/c-MET雙特異性抗體(MCLA-129)已獲得IND批準(zhǔn)，均為治療EGFR突變肺癌的新一代靶向藥。新一代EGFR抑制劑，是在原有的技術(shù)基礎(chǔ)上改良更新，可獲得更優(yōu)的治療效果，同時(shí)也意味著可能實(shí)現(xiàn)更好的銷售績(jī)效。

        益方生物選擇將自主研發(fā)的第三代EGFR抑制劑對(duì)外授權(quán)，一定程度上也意味著放棄了在EGFR抑制劑領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。此外，貝達(dá)藥業(yè)的產(chǎn)品管線也包括KRASG12C抑制劑(BPI-421286)，與益方生物的D-1553產(chǎn)品存在一定的競(jìng)爭(zhēng)。

        令人疑惑的是，益方生物左手通過對(duì)外授權(quán)減少研發(fā)支出，右手卻對(duì)王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和張靈(LingZhang)4名研發(fā)人員進(jìn)行超8億元的股權(quán)激勵(lì)。2018—2021年上半年，益方生物的研發(fā)費(fèi)用金額分別為9592.18萬元、1.33億元、1.01億元和1.48億元，其中股份支付費(fèi)用金額分別為1036.93萬元、3008.10萬元、8.17億元和1007.16萬元，股份支付費(fèi)用占研發(fā)費(fèi)用的比例分別為10.81%、22.69%、81.11%和6.78%。

        卷入專利和商業(yè)秘密糾紛

        貝達(dá)藥業(yè)為何要與益方生物“合作研發(fā)”呢?時(shí)代商學(xué)院發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)藥業(yè)作為第一代EGFR抑制劑埃克替尼的研發(fā)企業(yè)，也擁有自主研發(fā)的第三代EGFR抑制劑BPI-15086，該產(chǎn)品IND獲批時(shí)間比BPI-D0316要早一年，然而，貝達(dá)藥業(yè)與益方生物達(dá)成合作后便暫停了BPI-15086的研發(fā)。貝達(dá)藥業(yè)表示，主要是因?yàn)锽PI-D0316項(xiàng)目比BPI-15086項(xiàng)目更有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

        時(shí)代商學(xué)院認(rèn)為，貝達(dá)藥業(yè)所謂的“更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)”可能是法律風(fēng)險(xiǎn)較低，貝達(dá)藥業(yè)或在試圖通過對(duì)外購買產(chǎn)品“合作研發(fā)”以規(guī)避專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

        貝達(dá)藥業(yè)是BetaPharmaInc.(簡(jiǎn)稱“美國(guó)倍而達(dá)”)的子公司，2019年7月，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告表示，美國(guó)倍而達(dá)于2014年向貝達(dá)藥業(yè)出具了避免同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的承諾函。美國(guó)倍而達(dá)唯一股東及其實(shí)際控制人DonXiaodongZhang全資控制的上海倍而達(dá)藥業(yè)有限公司(簡(jiǎn)稱“上海倍而達(dá)”)研發(fā)了與貝達(dá)藥業(yè)相互競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)品，2016年4月該產(chǎn)品的臨床申請(qǐng)獲中國(guó)藥品監(jiān)督管理部門受理。貝達(dá)藥業(yè)要求停止研發(fā)同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品BPI-7711并賠償10億元。

        倍而達(dá)與貝達(dá)藥業(yè)的專利糾紛中，益方生物也被牽扯其中。2020年12月，上海倍而達(dá)向上海知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院針對(duì)益方生物、貝達(dá)藥業(yè)提起專利申請(qǐng)權(quán)權(quán)屬糾紛案。上海倍而達(dá)訴稱，益方生物和貝達(dá)藥業(yè)以非法手段不正當(dāng)?shù)孬@得其技術(shù)，并擅自就相關(guān)技術(shù)向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交了申請(qǐng)?zhí)枮?01910491253.6、發(fā)明名稱為“嘧啶或吡啶類化合物、其制備方法和醫(yī)藥用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)。

        2021年3月，美國(guó)倍而達(dá)對(duì)益方生物、江岳恒(YuehengJiang)和律師WanshengLiu24提起關(guān)于BPI-7711化合物的商業(yè)秘密盜竊訴訟。

        益方生物表示，BPI-D0316并不落入涉案專利申請(qǐng)的權(quán)利要求保護(hù)范圍，上海倍而達(dá)案不應(yīng)影響B(tài)PI-D0316的上市和銷售。而美國(guó)倍而達(dá)案件中并不涉及到BPI-D0316產(chǎn)品，因此，美國(guó)倍而達(dá)案件的結(jié)果并不直接影響B(tài)PI-D0316產(chǎn)品在美國(guó)及其他合作區(qū)域外的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售。

        益方生物、江岳恒相關(guān)專利和商業(yè)秘密糾紛也成為了證監(jiān)會(huì)的關(guān)注重點(diǎn)，不僅在三輪問詢函中反復(fù)提到，在12月2日對(duì)益方生物的現(xiàn)場(chǎng)問詢中仍表示質(zhì)疑，根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)審議結(jié)果，益方生物被暫緩審議，未能成功過會(huì)。

        一般來說，IPO首發(fā)申請(qǐng)被暫緩表決，說明企業(yè)出現(xiàn)了有可能影響上市的問題，而這個(gè)問題并不是審議會(huì)議當(dāng)場(chǎng)能夠解釋清楚的，或者當(dāng)場(chǎng)的解釋并不能讓發(fā)審委或上市委信服。按照《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》和《上海證券交易所科創(chuàng)板上市委員會(huì)管理辦法》，擬IPO企業(yè)暫緩審議時(shí)間不超過二個(gè)月，時(shí)代商學(xué)院認(rèn)為，若益方生物二次上會(huì)，專利和商業(yè)秘密糾紛問題仍可能成為其過會(huì)的“攔路虎”。如果益方生物并未將BPI-D0316產(chǎn)品對(duì)外授權(quán)于貝達(dá)藥業(yè)，或許也不會(huì)卷入這些專利與商業(yè)秘密糾紛。

        研發(fā)不確定性風(fēng)險(xiǎn)大，盈利遙遙無期

        對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，一款藥物從研發(fā)到上市通常需要耗費(fèi)十年以上時(shí)間，在藥物早期探索、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、審批上市這四個(gè)階段的任一階段出現(xiàn)較大失誤，只能推倒重來。新藥研發(fā)四個(gè)階段中，臨床試驗(yàn)階段是耗費(fèi)資金最多也是淘汰率最高的。

        益方生物申請(qǐng)科創(chuàng)板上市，選擇的是第五套標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》第二十二條第二款第(五)項(xiàng)規(guī)定的上市標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國(guó)家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場(chǎng)空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)并滿足相應(yīng)條件。

        證監(jiān)會(huì)在問詢函中要求益方生物論述其是否具備持續(xù)盈利能力，是否滿足“市場(chǎng)空間大”等上市條件及其依據(jù)，若剔除BPI-D0316產(chǎn)品計(jì)算，是否繼續(xù)滿足第五套上市標(biāo)準(zhǔn)和科創(chuàng)屬性相關(guān)要求。

        除去對(duì)外授權(quán)的BPI-D0316產(chǎn)品，益方生物另外3個(gè)在研產(chǎn)品中，研發(fā)進(jìn)度較快的是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)抑制劑D-0120，處于Ib/IIa期臨床試驗(yàn)階段;用于治療ER陽性乳腺癌的口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)D-0502，目前處于I期臨床階段;用于治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等其他多種癌癥的KRASG12C抑制劑D-1553處于I/II期臨床階段。

        也就是說，益方生物核心產(chǎn)品數(shù)量較少且尚處于早期研發(fā)階段，研發(fā)進(jìn)展和結(jié)果存在較大的不確定性風(fēng)險(xiǎn)。

        例如，痛風(fēng)藥物的研發(fā)普遍存在不同程度的安全性風(fēng)險(xiǎn)，與益方生物在研產(chǎn)品D-0120相同靶點(diǎn)的已上市藥物暴露出眾多安全性問題，如苯溴馬隆在歐洲因其有引起爆發(fā)性肝壞死的案例而被退市、FDA黑框警告使用雷西納德會(huì)增加腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，已于2019年2月在美國(guó)停止銷售。

        綜合來看，預(yù)計(jì)益方生物未來仍需持續(xù)較大規(guī)模的研發(fā)投入用于在研項(xiàng)目，若益方生物成功上市，其未盈利狀態(tài)將持續(xù)存在且累計(jì)未彌補(bǔ)虧損可能繼續(xù)擴(kuò)大。

        《上海證券交易所科創(chuàng)板股票上市規(guī)則》第12.4.1條規(guī)定：“根據(jù)本規(guī)則第2.1.2條第五項(xiàng)市值及財(cái)務(wù)指標(biāo)上市的公司(簡(jiǎn)稱研發(fā)型上市公司)自上市之日起第4個(gè)完整會(huì)計(jì)年度起，最近一個(gè)會(huì)計(jì)年度經(jīng)審計(jì)的扣除非經(jīng)常性損益之前或者之后的凈利潤(rùn)為負(fù)值且營(yíng)業(yè)收入低于1億元，或者追溯重述后最近一個(gè)會(huì)計(jì)年度扣除非經(jīng)常性損益之前或者之后的凈利潤(rùn)為負(fù)值且營(yíng)業(yè)收入低于1億元，本所對(duì)其股票實(shí)施退市風(fēng)險(xiǎn)警示。”

        這意味著若上市第四年后，若益方生物仍無法實(shí)現(xiàn)盈利，將面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。

《電鰻快報(bào)》